Nature Catalysis發(fā)表我校在手性大環(huán)合成領域突破性成果

華大在線訊（通訊員 周漢鳴）4月4日，我校化學學院肖文精教授團隊在國際頂級期刊《自然催化》（Nature Catalysis）發(fā)表題為"催化的金屬偶極體接力實現(xiàn)對映選擇性大環(huán)化"（Enantioselective macrocyclization via catalytic metallic dipole relay）的研究論文。該研究創(chuàng)新性地提出了"金屬偶極體接力"策略，為軸手性大環(huán)化合物的高效合成開辟了新路徑。華中師范大學博士研究生曲寶樂（實驗研究）和肖萌（理論計算）為共同第一作者，陸良秋教授和張之涵教授為共同通訊作者，我校為第一完成單位。

手性大環(huán)化合物作為藥物和功能材料的關鍵結構單元，其合成一直是有機化學領域的重大挑戰(zhàn)。以"人類抗生素最后防線"萬古霉素為例，其核心結構正是由軸手性聯(lián)芳基單元與大環(huán)內酯構成。傳統(tǒng)合成方法普遍面臨環(huán)化效率低、手性控制難等瓶頸問題，嚴重制約了這類化合物的開發(fā)應用。

針對這些挑戰(zhàn)，研究團隊從非核糖體環(huán)肽的生物合成機制獲得靈感，獨辟蹊徑，首次提出"π-烯丙基鈀偶極體接力"的新思路，通過動態(tài)動力學拆分與不對稱偶極環(huán)化的協(xié)同作用，成功實現(xiàn)了兩類14元、一類15元和一類20元軸手性大環(huán)內酯的高效構筑。具體而言，研究團隊首先優(yōu)化了關鍵中間體手性10元環(huán)內酯的合成條件，發(fā)現(xiàn)帶氫鍵給體的手性雙膦配體能夠在溫和條件下獲得83%的分離收率和90%的對映選擇性（ee）。在此基礎上，研究了該催化體系在不對稱[6+4]環(huán)化反應中的普適性，并成功實現(xiàn)了分步的[6+4]和[10+10]串聯(lián)環(huán)化反應，高選擇性地構建了軸手性的20元大環(huán)內酯化合物（高達>99% ee）。在動力學實驗與DFT計算等機理研究的基礎上，研究團隊提出了截斷(10+10)偶極環(huán)化、發(fā)展(10+x)偶極環(huán)化的設想，成功實現(xiàn)了軸手性10元環(huán)內酯與氮雜二烯、α-重氮酮以及乙烯基環(huán)丙烷的一系列不對稱（10+4）（10+2+2）和（10+5）偶極環(huán)化反應，合成了結構多樣的14元和15元軸手性大環(huán)內酯化合物。甚至從最初的聯(lián)芳基6元環(huán)內酯出發(fā)，實現(xiàn)一步或一鍋的不對稱(6+4)/(10+x)串聯(lián)環(huán)化反應，顯著提升了上述4類軸手性大環(huán)內酯的合成效率。研究團隊通過理論計算，成功揭示了聯(lián)芳基二面角及內酯鍵與芳基二面角的變化規(guī)律，證明了聯(lián)芳基扭轉張力的逐步釋放是成功的關鍵。

該研究發(fā)展的"金屬偶極體中繼策略"不僅顯著提升了手性大環(huán)內酯的合成效率，還兼具產(chǎn)物結構多樣、官能團兼容性好、立體選擇性高的優(yōu)勢，為手性大環(huán)化合物的不對稱催化合成提供了全新思路。

陸良秋教授長期致力于手性雜環(huán)不對稱合成研究。針對雜環(huán)合成領域長期存在的環(huán)系大小與立體選擇性控制難題，系統(tǒng)性地開展了金屬催化的不對稱偶極環(huán)化反應研究，為開發(fā)抗癌活性分子和腫瘤細胞成像功能分子提供了重要平臺和工具，近期在《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 3223; 2024, 146, 26622-26629; 2022, 144, 19932-19941)和《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319728; 2024, 63, e202408426; 2023, 62, e202301592; 2023, 62, e202212444; 2022, 61, e202117215）等頂級化學專業(yè)期刊上發(fā)表多篇研究論文。相關研究工作長期得到國家自然科學基金委、湖北省科技廳、華中師范大學、武漢光化學技術研究院、河南師范大學和中國科學院蘭州化學物理研究所等機構的經(jīng)費支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-025-01322-9

(審讀人：郭彥炳 段治國)